Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2024 a Victor Ambros e Gary Ruvkun
A Victor Ambros e Gary Ruvkuni il Nobel per la Medicina 2024, per la scoperta di un principio base che governa la regolazione dell’attività genetica
Vincitori del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2024 sono Victor Ambros e Gary Ruvkun “per la scoperta del microRNA e del suo ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale”.
Il Nobel per la Fisiologia o la Medicina di quest’anno riconosce la scoperta di un principio fondamentale che 
Ora, grazie alle ricerche dei due scienziati premiati, sappiamo che il genoma umano codifica per oltre un migliaio di microRNA – in pratica una nuova, intera dimensione di regolazione genetica. I microRNA si stanno dimostrando di fondamentale importanza per come gli organismi si sviluppano e funzionano.
CHI SONO GLI SCIENZIATI PREMIATI. Victor Ambros è nato nel 1953 ad Hanover, nel New Hampshire, Stati Uniti. Dottorato al Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge, dove ha compiuto i primi anni di post-doc, fino al 1985, ha poi lavorato all’Università di Harvard e alla Dartmouth Medical School. Oggi è Professore di Scienze Naturali presso la University of Massachusetts Medical School.
Gary Ruvkun è nato a Berkeley, California, nel 1952. Dottorato ad Harvard, ha lavorato come post-doc al Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge fino al 1985. Quindi al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School, dove è oggi Professore di Genetica.
CHE COSA SERVE E COSA NO: LA REGOLAZIONE GENICA. L’informazione racchiusa nei nostri cromosomi, cioè le strutture contenute nel nucleo delle cellule eucariote contenenti il DNA, può essere paragonata a un manuale di istruzioni per le cellule del nostro corpo.
Ogni cellula contiene lo stesso set di geni e dunque di istruzioni, eppure, diversi tipi di cellule hanno caratteristiche molto differenti. Da che cosa dipendono queste peculiarità? Dalla regolazione genica, che permette a ogni cellula di selezionare soltanto le istruzioni più rilevanti per il suo ruolo. Questo processo assicura che in ogni tipologia cellulare sia attivo soltanto il corretto set di geni.
Il lavoro dei microRNA permette per esempio alle cellule dei muscoli, dell’intestino e ai diversi tipi di cellule nervose di svolgere funzioni specializzate. Ma l’attività genica deve essere anche continuamente ricalibrata per adattare le funzioni cellulari alle condizioni in divenire in cui si trova il nostro organismo, o agli stimoli ambientali. Se qualcosa va storto nel processo di regolazione genica, possono verificarsi malattie molto gravi come il cancro, il diabete o condizioni autoimmuni. Perciò, capire i meccanismi di base della regolazione dell’attività genica è stato un obiettivo importante nella medicina degli ultimi decenni.
UN NUOVO LIVELLO DI PRECISIONE. Negli anni ’60 si riuscì a dimostrare che proteine specializzate chiamate fattori di trascrizione si possono legare a regioni specifiche del DNA e controllare il flusso dell’informazione genetica, così da stabilire che tipo di RNA messaggero viene prodotto. Ne sono stati scoperti a migliaia e per lungo tempo si è creduto che i principali capisaldi della regolazione genetica fossero ormai noti. Tuttavia, nel 1993, Victor Ambros e Gary Ruvkun pubblicarono una scoperta inaspettata: descrissero un nuovo livello di regolazione genica, che risultò essere molto significativo, oltre che altamente conservato nel corso dell’evoluzione.
Ambros e Ruvkun si interessano in particolare ai geni che controllano i tempi di attivazione dei diversi programmi genetici e che si assicurano che i vari tipi di cellule si sviluppino al momento giusto. Si concentrarono su due popolazioni di vermi con particolari mutazioni (lin-4 e lin-14), che mostravano difetti di attivazione genetica durante lo sviluppo, a causa dei quali finivano per essere mancanti di intere strutture morfologiche.
I due notarono che lin-4, un gene che regola i tempi di sviluppo delle larve di C. elegans, produceva una molecola di RNA insolitamente corta, a cui mancava un codice per la codifica di proteine. Il confronto con altri geni permise ai due di concludere che si trovavano davanti a un nuovo meccanismo di regolazione genica, che avveniva in una delle fasi finali dell’espressione genica, attraverso il silenziamento della produzione di alcune proteine.
Quei filamenti troppo corti, poi chiamati microRNA, avevano la capacità di legarsi a specifiche sezioni di mRNA e annullare parti delle sue istruzioni.
IL TEMPO HA DATO LORO RAGIONE. All’inizio, la scoperta fu accolta con certo scetticismo dalla comunità scientifica, che considerava il nuovo meccanismo di regolazione genica una peculiarità dei vermi nematodi C. elegans. Le cose cambiarono quando, nel 2000, il gruppo di ricerca di Ruvkun pubblicò la scoperta di un altro microRNA, codificato dal gene let-7, che è altamente conservato e presente nel regno animale. Questa volta il paper fece “centro” e suscitò l’interesse di molti. Negli anni successivi l’effetto valanga, con la scoperta di centinaia di diversi microRNA. Oggi sappiamo che nell’uomo ci sono più di un migliaio di geni che regolano il microRNA.
CURIOSITÀ DA NOBEL. Il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina, istituito dal testamento di 
Dal 1901, anno della prima assegnazione dei Nobel, ad oggi, sono stati assegnati 114 Premi Nobel per la Fisiologia o la Medicina, a 227 scienziati in totale, soltanto 13 dei quali donne. In questo gruppo ristretto, la biologa statunitense Barbara McClintock è stata la sola ad aver vinto un Premio Nobel per la Medicina non condiviso con altri: nel 1983 fu premiata per aver scoperto l’esistenza dei trasposoni, porzioni di DNA in grado di spostarsi da un cromosoma all’altro.
Nel 2023, Katalin Karikó e Drew Weissman hanno vinto il Nobel per la Medicina per le loro scoperte sulle modifiche dei nucleosidi che hanno permesso lo sviluppo di efficaci vaccini a mRNA contro la CoViD-19. Un lavoro di ricerca di base che ha contribuito al rapidissimo sviluppo di vaccini contro una delle più grandi minacce alla saluta pubblica dei tempi moderni.
Focus, 7 ottobre 2024 Elisabetta Intini
Notizie correlate: The role of MicroRNAs in human cancer
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. 1993. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell.75(5):843-854. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-y
Ruvkun G. 2001. MOLECULAR BIOLOGY: Glimpses of a Tiny RNA World. 294(5543):797-799. https://doi.org/10.1126/science.1066315
Nota:
Sebbene il primo miRNA sia stato identificato più di dieci anni fa (il primo miRNA fu scoperto nel 1993 da Victor Ambros, Rosalind Lee e Rhonda Feinbaum in uno studio condotto su lin-4, un gene noto per il controllo esercitato sui tempi di sviluppo larvale di “C. elegans”), solo di recente i ricercatori hanno iniziato a comprendere la portata e la diversità di queste molecole regolatrici. Prove crescenti mostrano che i miRNA presentano una varietà di funzioni regolatrici cruciali correlate alla crescita, allo sviluppo e alla differenziazione cellulare e sono associati a un’ampia varietà di malattie umane.
Diversi miRNA sono stati collegati al cancro e alle malattie cardiache. Studi di analisi dell’espressione rivelano un’espressione perturbata dei miRNA nei tumori rispetto ai tessuti normali. I microRNA sono deregolamentati nel cancro al seno, ai polmoni e al colon e sovraregolati nel linfoma di Burkitt e in altri linfomi umani a B-cell.
Di conseguenza, è probabile che i miRNA umani siano molto utili come biomarcatori, specialmente per future diagnosi del cancro, e stanno rapidamente emergendo come obiettivi interessanti per l’intervento sulla malattia. Oltre al loro collegamento con il cancro, i microRNA svolgono un ruolo importante anche nel controllo di diversi aspetti della funzione e della disfunzione cardiaca. Tra cui la crescita dei miociti, l’integrità della parete ventricolare, la contrattilità, l’espressione genica e il mantenimento del ritmo cardiaco. È stato dimostrato che la misespressione dei miRNA è necessaria e sufficiente per molteplici forme di malattie cardiache.
È abbastanza chiaro che la ricerca sui miRNA è molto promettente e potrebbe essere la spina dorsale di molte delle terapie mediche più all’avanguardia del futuro.
RNA regolatori
Diversi tipi di RNA sono in grado di sottoregolare l’espressione genica per essere complementari ad una parte di un mRNA o il gene ddl DNA. I microRNA (miRNA; 21-22 nt – nucleotidi -) si trovano negli eucarioti e agiscono tramite l’RNA interference (RNAi o interferenza dell’RNA), dove un complesso effettore di miRNA e enzimi in grado di scindere l’mRNA complementare, blocca la traduzione dell’mRNA o ne accelera la sua degradazione.
Mentre gli short interfering RNA (siRNA, 20-25 nt) vengono spesso prodotti in seguito alla rottura di RNA virale, vi sono anche fonti endogene di siRNA. I siRNA agiscono attraverso l’interferenza dell’RNA in modo simile ai miRNA. Alcuni miRNA e siRNA possono causare la metilazione dei geni target, diminuendo o aumentando in tal modo la trascrizione di questi geni. Gli animali possiedono i piwi-interacting RNA (piRNA; 29-30 nt) che sono attivi nella linea germinale delle cellule e sono ritenuti essere una difesa contro i trasposoni e svolgere un ruolo nella gametogenesi.
Molti procarioti hanno l’RNA CRISPR, un sistema di regolamentazione simile all’interferenza dell’RNA. Gli RNA antisenso sono diffusi, molti regolano un gene, ma alcuni sono attivatori della trascrizione. Un modo in cui l’RNA antisenso può agire è legandosi ad un mRNA, formando un RNA a doppio filamento che viene degradato enzimaticamente. Vi sono molti lunghi RNA non codificanti che regolano i geni negli eucarioti, uno di questi è l’Xist, che si trova nel cromosoma X nei mammiferi di sesso femminile e serve per inattivarlo
Programmi di ricerca italiani
La sequenza del genoma aprì una questione quando si scoprì che solo una piccola quota di DNA codificava effettivamente per delle proteine. Tutto il resto venne battezzato DNA spazzatura (junk DNA), quasi fosse materiale che le cellule si portavano dietro, di replicazione in replicazione, da milioni di anni, pur essendo del tutto inutile. Uno spreco di energia che difficilmente poteva resistere all’inesorabile filtro della selezione evolutiva. E infatti ben presto si scoprì che questo DNA cui non corrispondevano proteine svolgeva in realtà 
Tra le altre, per esempio, produce piccoli frammenti di RNA non codificante (miRNA, appunto) che regolano l’attività dei geni con un fenomeno detto di “interferenza” già sfruttato in cinque farmaci che prendono di mira il fegato: patisiran, il primo, per l’amiloidosi ereditaria da transtiretina, contro cui oggi c’è anche vutrisiran, givosiran per la porfiria epatica acuta, lumasiran per l’iperossaluria primitiva di tipo 1 e inclisiran per abbassare il colesterolo LDL quando altri approcci falliscono. Altre molecole sono ancora in fase di sperimentazione.
Il centro italiano
Il doppio riconoscimento dell’importanza dell’RNA come strumento di prevenzione e terapia conferma la visione di chi ha voluto creare in Italia un Centro nazionale di ricerca e sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA. Pochi lo conoscono, eppure è una realtà enorme, finanziata con oltre 320 milioni di euro dall’Unione europea col programma Next Generation EU, nell’ambito della Missione Istruzione e Ricerca del PNRR.
L’hub di questa struttura virtuale, ma allo stesso tempo decisamente reale, è rappresentata da una Fondazione cui fanno riferimento dieci diversi spoke, cinque definiti come “verticali”, perché incentrati su altrettanti grandi campi della medicina (malattie genetiche, cancro, malattie neurodegenerative, malattie metaboliche e cardiovascolari, malattie infiammatorie e infettive) e cinque “orizzontali”, nel senso di trasversali alle diverse malattie, finalizzati a fornire piattaforme di ricerca, diagnosi, terapie utili allo sviluppo di farmaci innovativi nei diversi settori. Abbiamo così lo spoke dedicato allo sviluppo di farmaci RNA, appunto, quello dedicato al biocomputing, il lavoro finalizzato allo sviluppo di una piattaforma per la veicolazione di RNA/DNA (un aspetto che ancora limita la realizzazione di nuovi prodotti), un Centro di Competenza su Farmacologia, Sicurezza e Normativa e uno dedicato allo sviluppo preclinico, alla produzione GMP (good manufacturing practices, ovvero secondo le normative di qualità) e alle sperimentazioni cliniche di GTMP (gene therapy medicinal products, ovvero farmaci a base di materiale genetico).
Capire le basi molecolari, spesso molto complesse, delle malattie significa scoprire nuovi bersagli, spesso inattesi, che aprono nuove prospettive terapeutiche.
I farmaci composti da RNA non codificanti hanno l’enorme vantaggio di adattarsi a ogni bersaglio molecolare, per cui le loro applicazioni potrebbero estendersi alla cura di molte malattie di diversi organi e apparati, sistema nervoso centrale compreso.
Si punta così a trattare epilessie finora incurabili e trovare cure personalizzate, tra le altre, per alcune forme di malattie come quella di Parkinson, di Alzheimer o la SLA, per la quale la medicina ancora non riesce a trovare risposte.
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