Pfizer non avrebbe pubblicato i dati sull’effetto anti Alzheimer di un antinfiammatorio in scadenza di brevetto

Pfizer aveva indizi su un suo farmaco Blockbuster che potrebbe prevenire il morbo di Alzheimer. Perché non l’ha reso noto?

Un team di ricercatori all’interno di Pfizer ha fatto una scoperta sorprendente nel 2015: un farmaco di grande successo per la terapia dell’artrite reumatoide Enbrel, un potente farmaco anti-infiammatorio, ha dimostrato di ridurre il rischio di malattia di Alzheimer del 64 per cento.

I risultati derivano da un’analisi di centinaia di migliaia di certificati di assicurazione malattie. La verifica che il farmaco dovrebbe avere questo effetto nelle persone richiederebbe un costoso studio clinico – e dopo diversi anni di discussione interna, Pfizer ha optato di non condurre ulteriori indagini e la società ha confermato che ha scelto di non rendere pubblichi i dati.

Secondo un documento interno ottenuto da The Washington Post, i ricercatori nella divisione infiammazione e Immunologia della società hanno esortato Pfizer di condurre una sperimentazione clinica su migliaia di pazienti, il cui costo è stato stimato in 80 milioni di $, per vedere se gli indizi contenuti nei dati era reale.

“Enbrel potrebbe potenzialmente e in sicurezza prevenire, trattare e rallentare la progressione della malattia di Alzheimer, ” ha detto un documento, in una presentazione di PowerPoint che è stata preparata per la revisione da parte di un comitato interno Pfizer nel febbraio 2018.

La società ha detto al Post che ha deciso dopo tre anni di revisioni interne che Enbrel non ha mostrato le premesse per la prevenzione di Alzheimer, perché il farmaco non raggiunge direttamente il tessuto cerebrale. E’ stata considerata che la probabilità di una sperimentazione clinica di successo sia bassa. Una sintesi dei risultati statistici preparati per la pubblicazione esterna, si dice, non ha soddisfatto gli “standard scientifici rigorosi.”

La scienza è stato l’unico fattore determinante contro una fuga in avanti, ha detto il portavoce della società Ed Harnaga.

Allo stesso modo, la Pfizer ha detto che ha scelto la non pubblicazione dei propri dati a causa dei suoi dubbi circa i risultati. La pubblicazione delle informazioni potrebbe  portare gli scienziati esterni alla società verso un percorso non valido.

Le deliberazioni di Pfizer, che in precedenza non erano stati resi noti, offrono una rara finestra nella ricerca frustrante per il trattamento di Alzheimer all’interno di una delle più grandi aziende farmaceutiche al mondo. Nonostante i miliardi spesi per la ricerca, l’Alzheimer rimane una malattia diffusa ostinatamente senza prevenzione o un trattamento efficace.

Alcuni scienziati esterni non sono d’accordo con la valutazione di Pfizer e sostengono che non studiare il potenziale di Enbrel nella prevenzione di Alzheimer è un fine scientifico morto. Piuttosto, dicono, potrebbe dimostrare importanti indizi per la lotta contro la malattia e rallentare il declino cognitivo nelle sue prime fasi.

Pfizer ha condiviso i dati in privato con almeno un eminente scienziato, ma i ricercatori esterni contattati da Il Post credono che Pfizer dovrebbe almeno pubblicare i suoi dati, rendendo i risultati ampiamente a disposizione dei ricercatori.

“Naturalmente dovrebbero. Perché no?”, Ha detto Rudolph E. Tanzi, un eminente ricercatore e professore di Alzheimer presso la Harvard Medical School e del Massachusetts General Hospital.

“Sarebbe un beneficio per la comunità scientifica avere quei dati,” ha detto Keenan Walker, un assistente professore di medicina presso la Johns Hopkins che studia come l’infiammazione contribuisce al morbo di Alzheimer. “Che si trattasse di dati positivi o dati negativi, ci darebbe più informazioni per prendere decisioni più consapevoli.”

Le discussioni interne sui possibili nuovi utilizzi di farmaci sono comuni nelle aziende farmaceutiche. In questo caso, le deliberazioni di Pfizer mostrano come le decisioni prese da dirigenti del settore – che sono in ultima analisi responsabili nei confronti degli azionisti – possono avere un impatto ben al di là delle sale riunioni aziendali.

Come dalle sue deliberazioni sulla ricerca Enbrel si è conclusa all’inizio dello scorso anno, la Pfizer aveva deciso di uscire della ricerca su Alzheimer. E’stato annunciato nel gennaio 2018 che sarebbe in fase di arresto la sua divisione di neurologia, dove sono state esplorate i trattamenti di Alzheimer, e sono stati licenziati 300 dipendenti.

Nel frattempo, Enbrel ha raggiunto la fine della sua vita di brevetto. I profitti sono in diminuzione come emerge dalla concorrenza dei generici, diminuendo gli incentivi finanziari per ulteriori ricerche in Enbrel ed altri farmaci della sua categoria.

“Mi sto frustrato veramente da tutta questa cosa,” ha detto Clive Holmes, professore di psichiatria biologica presso l’Università di Southampton in Gran Bretagna, che ha ricevuto il sostegno in passato da Pfizer per la ricerca Enbrel nella malattia di Alzheimer, che ha condotto nel 2015  una prova autonoma su 41 pazienti che si è dimostrata inconcludente.

Pfizer e altre aziende hanno detto che non vogliono investire pesantemente in ulteriori attività di ricerca solo per avere i loro mercati minati della concorrenza dei generici.

“Qualcuno può dire: ‘Guarda, ho un farmaco me-too qui,’ ”, ha detto Holmes, facendo riferimento all’avvento di versioni generiche di Enbrel. “Penso che è ciò che questo sia tutto.”

Il  ‘ciclo di vita’ di Embrel

Le forze di un mercato più ampio che i critici dicono abbia scoraggiato Pfizer da investire in studi clinici di Alzheimer sono radicate nel “ciclo di vita di Enbrel,” il periodo di 20 anni di esclusiva del brevetto serve al  produttore per raccogliere i profitti del monopolio di un farmaco. Per gli standard di settore, Enbrel, un farmaco biologico iniettabile, è relativamente vecchio, con l’approvazione della FDA per l’artrite reumatoide nel 1998. Inoltre è stato approvato per il trattamento della psoriasi.

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Pfizer ha ottenuto i diritti per commercializzare a livello internazionale con l’acquisizione della casa farmaceutica Wyeth nel 2009. Ma Enbrel, che ha fatto guadagnare alla Pfizer $ 2,1 miliardi nel 2018, deve ora affrontare la concorrenza dei generici.

Le compagnie farmaceutiche sono spesso criticate per prolungare la durata del brevetto di un farmaco – e ottenere nuovi profitti – semplicemente modificando la molecola di un farmaco o cambiando il metodo di assorbimento nell’organismo. Ma si tratta di un “impegno pesante” per una società ottenere l’approvazione regolamentare per utilizzare un farmaco per una malattia completamente diversa, ha detto Robert I. Campo, professore di diritto e gestione sanitaria presso la Drexel University.

“Le nostre leggi sui brevetti non forniscono incentivi adeguati,” ha detto Field. La terapia farmacologica per la fase iniziale del morbo di Alzheimer “sarebbe una manna dal cielo per i pazienti americani, quindi dovremmo fare tutto il possibile come paese per favorire lo sviluppo di trattamenti. E’ frustrante che ci possa essere un’occasione persa.”

Come ciclo di vita brevettuale di Enbrel volge al termine, la Pfizer ha introdotto un nuovo farmaco contro l’artrite reumatoide, Xeljanz, che funziona in modo diverso da Enbrel. Pfizer sta impegnando la sua forza marketing a disposizione del nuovo trattamento. Mentre i ricavi Enbrel si stanno riducendo, le entrate di Xeljanz sono in crescita. Il brevetto Xeljanz scade nel 2025 negli Stati Uniti e nel 2028 in Europa, secondo le rivelazioni pubbliche di Pfizer. Il farmaco è sulla buona strada per fare incassare a Pfizer miliardi in più ogni anno per il prossimo futuro.

Scommettere soldi su una sperimentazione clinica di Enbrel per una malattia completamente diversa, soprattutto quando Pfizer ha avuto dubbi sulla validità della sua analisi interna, aveva poco senso negli affari, ha detto un ex dirigente Pfizer, che era a conoscenza del dibattito interno e ha parlato a condizione dell’anonimato per discutere di questioni interne Pfizer.

“Probabilmente era ad alto rischio, molto costoso, molto lungo lo sviluppo di farmaci a termine e che era fuori-strategia,” ha detto l’ex dirigente.

Un altro ex dirigente, che ha anche parlato anche lui a condizione dell’anonimato per discutere le operazioni di Pfizer, ha detto che Pfizer non ha offerto praticamente alcuna spiegazione internamente per optare contro ulteriori indagini nei primi mesi del 2018, quando il dibattito interno si è concluso.

“Credo che il motivo finanziario sia di non spendere soldi,’ ha detto il secondo ex dirigente.

‘Impedire la Ricerca’

Le compagnie farmaceutiche sono state spesso messo alla gogna per non divulgare pienamente gli effetti collaterali negativi dei loro farmaci. Che cosa succede quando è vero il contrario? Che obbligo ha una società che deve diffondere informazioni potenzialmente benefiche su un farmaco, soprattutto quando i benefici in questione potrebbero migliorare le prospettive per il trattamento del morbo di Alzheimer, una malattia che affligge almeno 500.000 nuovi pazienti ogni anno?

Un medico esperto di etica ha sostenuto che la Pfizer ha la responsabilità di diffondere i risultati positivi, anche se non è così imperativo come il divulgare risultati negativi.

“Dopo aver acquisito le conoscenze, rifiutandosi di rivelarle a chi potrebbe agire su di esso, nasconde un potenziale beneficio, e in tal modo fa un torto e probabilmente danneggia le persone a rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer impedendo la ricerca,” ha detto Bobbie Farsides, docente di etica clinica e biomedica a Brighton and Sussex Medical School nel Regno Unito.

Un altro specialista di etica sanitari ha ammonito che la richiesta di informativa societaria sul farmaco deve rimanere focalizzata sulle informazioni raccolte durante gli studi clinici.

“Io credo che si devono tracciare dei limiti, e dire che non tutte le informazione che hanno nelle loro archivi è da comunicare con gli altri, ” ha detto Marc A. Rodwin, un professore di legge alla Suffolk University Law School di Boston.

Pfizer commercializza Enbrel fuori dal Nord America. Un’altra società farmaceutica, Amgen, che detiene i diritti per commercializzare Enbrel negli Stati Uniti e in Canada, dice che sapeva dei dati Pfizer e allo stesso modo ha deciso che i risultati non manterrebbero le promesse. Amgen ha detto che i fattori di mercato non hanno giocato alcun ruolo nelle sue deliberazioni.

“Purtroppo, il nostro lavoro esplorativo non ha dato risultati abbastanza forti da giustificare ulteriori studi,” ha detto Amgen.

Analizzando i crediti di assicurazione

A volte i medici prescrivono farmaci per usi che non sono stati approvati dalla Food and Drug Administration. Ma nessuno degli esperti intervistati per questa storia ha detto come l’uso “off-label” di Enbrel sarebbe opportuno per l’Alzheimer, a causa della natura molto limitata dei dati finora conosciuti. Né, hanno detto, credono che tale prescrizione stia accadendo in misura significativa.

Il ruolo dell’infiammazione del cervello ha recentemente ottenuto la maggiore attenzione sull’Alzheimer tra gli accademici dopo il fallimento di più farmaci sperimentali che hanno colpito l’accumulo di placche sul tessuto cerebrale. Nel 2016, i ricercatori delle università di Dartmouth e Harvard hanno pubblicato uno study sui dati dei crediti assicurativi – simile alle scoperte interne di Pfizer – che hanno mostrato un potenziale beneficio di Enbrel. Lo studio ha trovato che Enbrel “mostra di essere una promessa come potenziale trattamento” per l’Alzheimer.

L’analisi di Pfizer sui potenziali benefici di Enbrel nel cervello balzò all’attenzione dalla divisione di Immunologia e infiammazione della società, con sede in un grande complesso di uffici Pfizer a Collegeville, Pa.

Gli statistici nel 2015 hanno analizzato i dati del mondo reale, centinaia di migliaia di crediti di assicurazione medica che coinvolgevano le persone con artrite reumatoide e altre malattie infiammatorie, secondo il PowerPoint Pfizer ottenuto da The Post.

Hanno diviso i pazienti in due gruppi anonimi uguali di 127.000 ciascuno, uno con pazienti con diagnosi di Alzheimer e uno di pazienti senza. Poi hanno controllato il trattamento Enbrel. C’erano più persone, 302, trattati con Enbrel nel gruppo senza diagnosi di Alzheimer. Nel gruppo con il morbo di Alzheimer, 110 erano stati trattati con Enbrel.

I numeri possono sembrare piccole, ma hanno rispecchiato la stessa proporzione in cui i ricercatori hanno verificato le informazioni dei crediti di assicurazione da un altro database. Il team di Pfizer ha anche prodotto dati molto simili per Humira, un farmaco commercializzato da Abbvie che funziona come Enbrel. I risultati positivi hanno dimostrato anche quando controllato per la “perdita di memoria ” e “mild cognitive impairment,” indica che Enbrel può avere benefici per il trattamento delle prime fasi del morbo di Alzheimer.

Uno studio clinico per dimostrare l’ipotesi avrebbe richiesto quattro anni e il coinvolgimento da 3.000 a 4.000 pazienti, in base al documento Pfizer che consiglia la ricerca clinica. Il documento, ha detto Pfizer, avrebbe fatto guadagnare pubbliche relazioni positive con un “effetto alone” per l’indagine sul trattamento di Alzheimer.

Enbrel riduce l’infiammazione colpendo una specifica proteina chiamata TNF-a. La Pfizer, sostiene l’analisi dei dati, ha raggiunto un crescente corpo di evidenze sul TNF-a nell’organismo e ha il potenziale per prevenire l’Alzheimer, ha detto Holmes, professore di psichiatria biologica presso l’Università di Southampton.

Holmes è tra i pochi ricercatori che ha ottenuto l’accesso ai dati Pfizer; ha ottenuto il permesso della società di utilizzarlo chiedendo una sovvenzione per un piccolo studio clinico che sta intraprendendo in Inghilterra.

“Se è vero, in realtà, se l’avete fatto in un ambiente di sperimentazione clinica, è enorme – sarebbe enorme,” ha detto Holmes. “Ecco perché è così eccitante. ”

Uno dei motivi di cautela: un’altra classe di terapie anti-infiammatori, chiamati farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), non ha mostrato alcun effetto contro forme da lievi a moderate di morbo di Alzheimer in diversi studi clinici di un decennio fa. Eppure, un lungo periodo di follow-up di uno di questi studi ha indicato un beneficio se l’uso di FANS viene iniziato quando il cervello è ancora normale, suggerendo che i tempi della terapia potrebbero essere la chiave.

Pfizer ha detto anche che era scettico perché Enbrel ha solo un effetto limitato sul cervello. La molecola Enbrel è troppo grande per passare attraverso la “barriera emato-encefalica” e andare direttamente a bersaglio del TNF-a nel tessuto cerebrale.

Eppure i ricercatori di Alzheimer ritengono che l’infiammazione al di fuori del cervello – chiamata periferica di infiammazione – influenzi l’infiammazione nel cervello.

“C’è un sacco di prove che suggeriscono che l’infiammazione periferica o sistemica può essere un driver della malattia di Alzheimer,” ha detto Walker, il ricercatore della Johns Hopkins. Si tratta di un’ipotesi giusta che lottando contro l’infiammazione al di fuori del cervello con Enbrel si avrà un effetto simile all’interno del cervello.

“Non credo che Enbrel avrebbe bisogno di attraversare la barriera emato-encefalica per modulare la risposta infiammatoria/immunitaria nel cervello,” ha detto Walker.

“C’è una crescente evidenza che l’infiammazione periferica può influenzare la funzione del cervello,” ha detto reumatologo Christopher Edwards, dell’Università di Southampton in Gran Bretagna.

“E ‘importante che ciò che sia pubblicato, e sia di dominio pubblico”, ha aggiunto Edward dei dati Pfizer. “Ha bisogno di essere portato fuori dall’azienda.”

Correzione: Una precedente versione di questa storia travisò la posizione del Brighton and Sussex Medical School.