The Food and Drug Administration (FDA) has approved the most expensive drug in the world

Il 22 novembre scorso la Food and drug administration (Fda), ente regolatorio statunitense, ha approved The farmaco più costoso al mondo, ovvero una terapia per curare l’emofilia b, una malattia genetica rara. Hemgenix, questo il nome del medicinale prodotto dall’azienda farmaceutica Csl Behring, consiste in una terapia genica e costerà 3,5 milioni di dollari a dose, il che, come riporta Bloomberg, lo rende il farmaco più costoso al mondo. Secondo gli studi clinici condotti finora, Hemgenix sarebbe in grado di eliminare, in oltre metà dei pazienti testati, gli episodi di sanguinamento associati alla malattia, con un potenziale risparmio sui costi sanitari. In Europa, il medicinale è ancora in fase di valutazione da parte dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema).

L’emofilia B e il suo trattamento

L'emofilia B è una malattia genetica rara causata dalla mancanza di un fattore della coagulazione del sangue, proteina necessaria per fermare le emorragie in caso di ferite; come reports l’Istituto superiore di sanità (Iss), l’emofilia B riguarda un caso su 30.000 nella popolazione generale. Trattandosi di una malattia associata al cromosoma sessuale X, la maggior parte delle persone che manifestano i sintomi sono uomini, mentre generalmente le donne sono portatrici sane (anche se si stima che il 10-25% delle donne portatrici abbia sintomi lievi e, in rari casi, le donne possono presentare sintomi moderati o gravi). I sintomi includono episodi di sanguinamento prolungato o abbondante a seguito di ferite, traumi e/o interventi chirurgici oppure, nei casi più gravi, i sanguinamenti possono anche avvenire spontaneamente, senza una chiara causa; questi episodi possono portare a gravi complicazioni, come emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni.

Il trattamento di questa malattia in genere prevede la somministrazione del fattore di coagulazione mancante a scopo preventivo (per scongiurare gli episodi di sanguinamento), oppure su richiesta, per fermare un’eventuale emorragia. Nei casi più gravi è richiesto un trattamento di routine con infusioni endovenose molto costly e che col tempo può diminuire di efficacia.

Come funziona il nuovo medicinale

Hemgenix, invece, funziona in maniera diversa: si tratta di un vettore adenovirale somministrato in endovena in singola dose, che al suo interno trasporta il gene per il fattore di coagulazione mancante; una volta in circolo, il gene viene espresso nel fegato, dove produce la proteina necessaria per prevenire gli episodi di sanguinamento. La sicurezza e l’efficacia di Hemgenix sono state valutate in due studi clinici condotti su 57 uomini con emofilia B grave o moderatamente grave: in uno degli studi i partecipanti hanno registrato un aumento dei livelli di attività del fattore di coagulazione mancante (con una conseguente minore necessità di sottoporsi al trattamento a scopo preventivo) e una riduzione del 54% del tasso di eventi emorragici annuali. Le reazioni avverse più comuni associate al medicinale includevano un aumento degli enzimi epatici, cefalea, lievi reazioni legate all’infusione endovena e sintomi simil-influenzali.

Clinical Trials IMP AMT-061

FDA Approves First Gene Therapy to Treat Adults with Hemophilia B

U.S. Food and Drug Administration approves CSL’s HEMGENIX® (etranacogene dezaparvovec-drlb), the first gene therapy for hemophilia B

U.S. Food and Drug Administration approves CSL’s HEMGENIX® (etranacogene dezaparvovec-drlb), the first gene therapy for hemophilia B Questa storica approvazione fornisce una nuova opzione terapeutica che riduce il tasso di sanguinamenti annuali, riduce o elimina la necessità di una terapia profilattica e genera livelli elevati e sostenuti di fattore IX per anni dopo un’unica infusione.

Adeno-Associated Virus (AAV) as a Vector for Gene Therapy

Nota per approfondire

CLS. HEMGENIX è una terapia genica che riduce il tasso di sanguinamento anomalo nelle persone affette da emofilia B, consentendo all’organismo di produrre continuamente il fattore IX, trasportato dal virus difettivo (AAV).

I virus adeno-associati (AAV) sono un piccolo gruppo di virus a singola elica di DNA (appartenenti alla famiglia dei parvovirus), così chiamati perché isolati per la prima volta con gli adenovirus; sono difettivi e perciò non riescono ad effettuare un’infezione produttiva (cioè con replicazione del DNA virale, assemblaggio dei nuovi virus e infezione di altre cellule) senza la collaborazione di virus helper co-infettanti, ad esempio i suddetti adenovirus.

Gli AAV normalmente non si integrano nel genoma della cellula ospite, tuttavia, in assenza del virus helper, il virus adenoassociato instaura uno stato di latenza integrandosi, grazie all’azione della proteina ricombinasi Rep, nel genoma dell’ospite in 19q13.3 in maniera sito specifica. In caso di co-infezione della cellula ospite da parte di un virus helper o di stress cellulare, come in seguito all’esposizione di agenti fisici (come raggi X o UV, shock termico) o chimici (idrossiurea, cisplatino, mitomicina C inibitori di proteasi e topoisomerasi), si osserva l’attivazione del processo replicativo virale con lisi cellulare e rilascio di particelle infettive.

Il vettore AAV5 trasporta la variante del gene Padova del fattore IX (FIX-Padova) alle cellule bersaglio nel fegato, generando proteine del fattore IX che sono 5x-8x più attive del normale. Queste istruzioni genetiche rimangono nelle cellule bersaglio, ma generalmente non diventano parte del DNA di una persona. Una volta consegnate, le nuove istruzioni genetiche consentono al sistema cellulare di produrre livelli stabili di fattore IX.

La capacità di generare particelle AAV ricombinanti prive di geni virali e contenenti sequenze di DNA di interesse per varie applicazioni terapeutiche si è finora dimostrata una delle strategie più sicure per le terapie geniche.

Storia

Nel 1904, Von Behring fondò la Behringwerke a Marburg, in Germania, per lavori sperimentali sulla prevenzione delle malattie e la produzione di sieri e vaccini. Emil von Behring nel 1901 vinse il premio Nobel per la medicina, il primo premiato in quel campo, per la scoperta di un’antitossina difterica. Fu onorato con la nobiltà prussiana nel 1901, e da allora fu conosciuto con il cognome “von Behring”.

Nel 1913, Behringwerke si espanse per produrre un antisiero per la cancrena gassosa e un vaccino contro il colera.

Nel secolo scorso, CSL Behring ha acquisito: Aventis Behring, raccoglitore di plasma statunitense Nabi, che ha contribuito a formare la più grande rete di raccolta di plasma al mondo in CSL Plasma; Calimmune, leader nella tecnologia di modificazione genica e di consegna cellulare; e Vitaeris, un’azienda biofarmaceutica focalizzata sullo sviluppo di Clazakizumab come potenziale opzione terapeutica per i riceventi di trapianto di organi che soffrono di rigetto.

Paul Perreault è Amministratore Delegato, Direttore Esecutivo della Società. Il signor Perreault ha più di 35 anni di esperienza nell’industria biotecnologica e farmaceutica globale. È stato nominato Amministratore Delegato e Amministratore Delegato di CSL Limited nel luglio 2013 e nello stesso anno è stato nominato membro del Consiglio di Amministrazione di CSL. Da allora, CSL è cresciuta fino a diventare la quinta più grande azienda biotecnologica al mondo con oltre 25.000 dipendenti che forniscono farmaci salvavita a persone in più di 100 paesi. Perreault, che in precedenza era stato presidente di CSL Behring, è entrato a far parte di CSL nel 2004 con l’acquisizione di Aventis Behring. Prima di CSL, ha trascorso più di 15 anni in ruoli senior chiave presso Wyeth-Ayerst Laboratories, ora parte di Pfizer. Il signor Perreault ha conseguito una laurea in psicologia presso l’Università della Florida centrale e ha completato una formazione avanzata in gestione aziendale presso le scuole di business di Kellogg e Wharton.

In qualità di amministratore delegato e direttore esecutivo di CSL, il compenso totale di Paul Perreault presso CSL è di $ 11.116.800. Non ci sono dirigenti in CSL che vengono pagati di più. (fonte Wallmine). Possiede 165.301 azioni di CSL Limited pari a un valore di 29.647.222 USD

Emofilia

L'emofilia è una malattia rara di origine genetica legata alla coagulazione del sangue: si manifesta solo nei maschi, mentre le donne possono essere portatrici sane. Questo perché si eredita, in modalità recessiva, attraverso il cromosoma X (X-linked) ed è caratterizzata dalla carenza di uno specifico fattore della fattore IX
coagulazione. Ne esistono principalmente due forme, l’emofilia A e l’emofilia B: la prima è dovuta alla carenza di Fattore otto (FVIII), la seconda alla carenza di Fattore nove (FIX). La prevalenza è 1 caso ogni 10.000 per l’emofilia A, che è dunque il tipo più diffuso, e 1 caso ogni 30.000 per l’emofilia B. Le manifestazioni sono simili in entrambi i casi e, più che dal tipo, dipendono dalla gravità della malattia, che viene determinata in base alla gravità della carenza di attività del fattore coagulante. Se il valore dell’attività del fattore coagulante è minore all’1% si parla di emofilia grave, se la percentuale di attività è tra 1 e 5 si parla di emofilia moderata e se invece è tra il 5% e il 40% si parla di emofilia lieve, tanto per il tipo A che per il tipo B. Esiste anche una forma di emofilia ultra rara: l’emofilia A acquisita
(Source OMaR).

L’emofilia è una patologia che interessa quasi esclusivamente il sesso maschile, poiché il messaggio genetico relativo alla produzione del FVIII e del FIX è associato al cromosoma X di cui gli uomini hanno solo una copia. Per tale motivo invece le donne (che hanno due cromosomi X) sono in genere portatrici sane del difetto genetico che viene compensato dalla copia corretta del messaggio genetico presente sull’altro cromosoma X che invece manca nei soggetti di sesso maschile.

L’unico modo di prevenire l’emofilia è effettuare la diagnosi prenatale o la diagnosi pre-impianto (tecnica adottata nell’ambito delle procedure di procreazione medicalmente assistita). Ciò è tuttavia possibile solo nei casi in cui la patologia sia già nota nella famiglia della donna portatrice e sia nota anche la mutazione genetica causativa della patologia. Le mutazioni causative sono infatti centinaia e ciascuna famiglia ha la sua specifica mutazione.

Trattandosi di una malattia rara non è possibile eseguire uno screening genetico di popolazione come si fa per malattie molto più frequenti quali la fibrosi cistica.

Le prime terapie specifiche per l’emofilia si sono rese disponibili circa 40 anni fa e si basavano sulla somministrazione di concentrati dei fattori della coagulazione carenti (terapia sostitutiva): fattore VIII per i soggetti con emofilia A e fattore IX per i soggetti con emofilia B. Tali prodotti, dapprima ottenuti estraendo i fattori della coagulazione dal plasma dei donatori di sangue (concentrati plasmaderivati), nel tempo si sono evoluti grazie alla possibilità di produrre i fattori di coagulazione in laboratorio (tecnologia del DNA ricombinante) e della possibilità di modificarne le proprietà farmacologiche rendendoli attivi più a lungo nel tempo (concentrati a profilo farmacocinetico modificato o a lunga durata d’azione). Si tratta di farmaci in grado di prevenire e curare le emorragie, che possono essere somministrati esclusivamente per via endovenosa.

Di recente si è reso disponibile (per i soggetti con Emofilia A) il primo farmaco a somministrazione sottocutanea. Si tratta di un anticorpo monoclonale capace di attivare la coagulazione in modo da prevenire la maggior parte delle emorragie. Esso può essere somministrato ogni 7, 14 o 28 giorni. Non è tuttavia efficace per la cura di episodi emorragici acuti per i quali bisogna sempre ricorrere ai concentrati di fattore VIII.

A oggi l’emofilia è una malattia curabile ma non guaribile. Tuttavia la prospettiva per la guarigione esiste ed è rappresentata dalla terapia genica, che si propone come obiettivo quello di introdurre nell’organismo il gene sano del fattore VIII o del fattore IX in modo da ripristinare la normale produzione del fattore carente da parte delle cellule del fegato. La terapia genica è attualmente in fase di sperimentazione avanzata sia per l’emofilia A sia per l’emofilia B. (Fonte Humanitas)

Il fattore IX è una delle serin proteasi (una classe di proteine) avente un ruolo fondamentale nel sistema di coagulazione del sangue. La carenza di questa proteina provoca l’emofilia B. È stata identificata per la prima volta nel 1952 quando si notò la sua assenza in un giovane ragazzo, di nome Stephen Christmas, che soffriva di emofilia. La carenza di fattore IX causa l’emofilia B. Più di 100 mutazioni del fattore IX sono state descritte. Alcune di esse non causano alcun sintomo, ma alcune portano a significativi disturbi della coagulazione.

La mutazione che dà origine all’emofilia B è stata identificata mediante il sequenziamento del DNA di Stephen Christmas, che ha rilevato una mutazione che ha cambiato una cisteina con una serina. Per questo motivo emofilia B e FIX sono anche noti come malattia di Christmas e Fattore di Christmas

Il fattore IX ricombinante è usato per trattare la malattia ed è disponibile in commercio con il nome di BeneFIX.

Alcune rare mutazioni del fattore IX comportano una elevata attività di coagulazione e quindi ad altre malattie della coagulazione, come la trombosi venosa profonda.

Il deficit del fattore IX viene trattato con iniezioni di fattore IX purificato prodotto attraverso la clonazione in vari vettori di cellule animali. L’Acido tranexamico può essere utile in pazienti sottoposti a intervento chirurgico che hanno ereditato una deficienza di fattore IX, al fine di ridurre il rischio di sanguinamento perioperatorio.

Un elenco di tutte le mutazioni di fattore IX viene compilato e mantenuto nel database delle mutazioni del fattore IX presso l’University College di Londra 

LE MALATTIE RARE IN ITALIA FOCUS SU EMOFILIA B