Gli studi clinici sui farmaci antitumorali sono spesso criticati per i loro criteri di inclusione eccessivamente selettivi.
Come sappiamo, una “restrizione” dei criteri di inclusione ottimizza la validità interna di uno studio arruolando una popolazione di pazienti omogenea, aumentando la capacità di dimostrare un effetto del trattamento. Ciò comporta una riduzione della validità esterna, in particolare quando le restrizioni nell’arruolamento allo studio determinano una popolazione di studio che si discosta significativamente dalla popolazione effettiva della malattia. Nel 2015, una revisione dei criteri di inclusione per studi clinici per l’accesso a farmaci innovativi antitumorali ha rilevato che una percentuale significativa di studi escludeva rigorosamente i pazienti positivi all’HIV (84,2%) e il performance status ECOG maggiore di 1 (63%).1 Allo stesso modo, gli studi sulle neoplasie polmonari sono rimasti altamente esclusivi.2 3 I criteri comuni per l’esclusione includono l’età, lo stato di HIV, la funzione d’organo, la storia di pregresso tumore maligno, il performance status, la presenza di comorbidità, la storia di metastasi del SNC e la storia di malattia leptomeningea.
Una recente pubblicazione congiunta dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e Friends of Cancer Research (FCR) nel 2017 ha proposto l’espansione dei criteri di inclusione e la riduzione del rigore di alcuni criteri di esclusione per aumentare la generalizzabilità e l’accesso da parte una coorte più eterogenea di pazienti. 4 Questo primo documento di orientamento raccomandava di ampliare l’inclusione dei pazienti con metastasi cerebrali, storia di malattia leptomeningea, età avanzata, HIV, una storia di neoplasie maligne 
precedenti o attuali e un “allargamento” dei ranges valutativi della funzione d’organo. Un aggiornamento più recente pubblicato nel maggio 2021 ha fornito ulteriori raccomandazioni per ridurre le restrizioni sui periodi di washout, i farmaci assunti, le linee di trattamento precedenti e gli intervalli di riferimento di laboratorio.5 Inoltre, Un documento di orientamento separato prodotto dalla FDA (2020) mirato a sperimentazioni sponsorizzate dal settore riflette in parte alcuni di questi cambiamenti.6
Uno studio, che ha esaminato la variabilità dei criteri di esclusione per quanto riguarda le metastasi del SNC nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), ha identificato che la fonte di finanziamento era un fattore predittivo significativo di esclusione rigorosa di tali pazienti.7
L’ipotesi discussa è che un ruolo importante nel garantire l’accesso agli studi clinici potrebbe essere rappresentato dalla fonte di finanziamento, poiché l’obiettivo dell’approvazione della FDA, in gran parte basato sulla dimostrazione dell’effetto del trattamento, può comportare maggiori sforzi per arruolare popolazioni ristrette e omogenee a scapito della validità esterna per l’intera popolazione della malattia.
Nel lavoro che abbiamo analizzato,8 pubblicato sul Journal of Cancer Policy gli autori hanno indagato come la fonte di finanziamento possa influenzare la variabilità nel numero assoluto dei criteri di arruolamento a seconda del tipo di sponsor, analizzando gli studi elencati su clinicaltrials.gov. È stato valutato se il tipo di sponsor possa aver contribuito alle differenze nei criteri specifici elencati nelle dichiarazioni ASCO-Friends of Cancer Research, vale a dire performance status, valori di laboratorio utilizzati per determinare la funzione d’organo, storia di precedenti neoplasie, stato di infezione da HIV, storia di metastasi cerebrali e la storia della malattia leptomeningea. È stata valutata anche la trasparenza degli elenchi su clinicaltrials.gov segnalando l’associazione tra il tipo di sponsor e l’uso di una terminologia chiara per i requisiti di funzione d’organo.
I risultati ottenuti hanno dimostrato come I requisiti di funzione d’organo elencati su clinicaltrials.gov sono più spesso vaghi o incompleti negli studi sponsorizzati dall’industria rispetto agli studi proposti da gruppo governativi/cooperativi e accademici. Inoltre, gli studi sponsorizzati dall’industria escludevano più spesso i pazienti con punteggi di performance status peggiori rispetto agli studi sponsorizzati da gruppi governativi/cooperativi rendendo quindi più probabile che gli studi sui farmaci, in questo caso per le neoplasie polmonari, sponsorizzati dall’industria, escludano i pazienti con uno stato di performance peggiore e risultano meno trasparenti nell’elencare in maniera chiara i requisiti di accesso allo studio.
I criteri di arruolamento inutilmente severi sono sempre più presenti negli studi clinici sponsorizzati dall’industria. Le autorità di regolamentazione responsabili dell’approvazione dei farmaci dovrebbero tenere presente quando gli studi si discostano dal quadro ASCO – Friends of Cancer Research e mettere in dubbio la validità esterna dei risultati degli studi con criteri di iscrizione eccessivamente ristretti quando prendono decisioni sull’approvazione dei farmaci.
Raffaele Giusti
UOC Oncologia Medica
Azienda Ospedaliero Universitaria Sant’Andrea, Roma
Fonti
1. Jin S et al. Sridhara Re-evaluating eligibility criteria for oncology clinical trials: analysis of investigational new drug applications. J Clin Oncol 2017;35:3745-3752.
2. Pruitt SL et al. Gerber Revisiting a longstanding clinical trial exclusion criterion: impact of prior cancer in early-stage lung cancer. Br J Cancer 2017;116:717-725.
3. Horn L. Identifying barriers associated with enrollment of patients with lung cancer into clinical trials. Clin Lung Cancer 2013;14:14-18.
4. Kim ES et al. Schilsky Broadening eligibility criteria to make clinical trials more representative: American Society of Clinical Oncology and Friends of Cancer Research Joint Research Statement.
5. Kim ES et al. Schilsky Continuing to broaden eligibility criteria to make clinical trials more representative and inclusive: ASCO–friends of cancer research joint research statement. Clin. Cancer Res 2021;27:2394.
6. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Oncology Center of Excellence, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with Organ Dysfunction or Prior or Concurrent Malignancies, US Food Drug Adm, 2020. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cancer-clinical-trial-eligibility-criteria-patients-organ-dysfunction-or-prior-or-concurrent
7. McCoach CE et al. Brief Report of the status of central nervous system metastasis enrollment criteria for advanced non-small cell lung cancer clinical trials: a review of the ClinicalTrials.gov Trial Registry. J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer 2016;11:407-413.
8. Cooper RA. Effect of sponsor on enrollment criteria in non-small cell lung cancer clinical trials Journal of Cancer Policy https://doi.org/10.1016/j.jcpo.2022.100336.
BAL SSR Lazio – 21 giugno 2022
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