Alcuni mesi fa è arrivata all’ASL Bergamo la Segnalazione di una Sospetta ADR, clinicamente rilevante, occorsa in seguito al passaggio di terapia ormonale, precedentemente garantita con specialità EUTIROX, a favore del medicinale equivalente. Il paziente, uomo di 55 anni, normopeso, era da diversi anni in terapia cronica con Eutirox 100 mcg per 5 giorni + Eutirox 75 mcg per i restanti 2 giorni alla settimana per curare l’ipotiroidismo di cui era affetto. La terapia era efficace ed il paziente stava bene. La disponibilità sul mercato del medicinale equivalente Levotiroxina sodica TEVA, aveva indotto il paziente ed il suo medico curante a provare di proseguire la terapia cronica con quest’ultimo, con il duplice vantaggio di non pagare la “quota aggiunta” dovuta alla specialità Eutirox ed evitare l’assunzione di lattosio, presente tra gli eccipienti di Eutirox, ma non in Levotiroxina sodica TEVA. Infatti, il paziente, era anche intollerante al lattosio. Benché la sostituzione fosse stata effettuata per entrambi i dosaggi (100 e 75 mcg) e alla medesima posologia, dopo alcune settimane il paziente accusava disfunzioni cardiache, confermate attraverso lettura dell’ECG, che rilevava extrasistoli sopraventricolari ed extrasistoli ventricolari.
EUTIROX e LEVOTIROXINA TEVA: analogie e differenze
L’attività ormonale della tiroide dipende dai derivati aminoacidici iodati della tironina: Levotiroxina (T4) e triiodotironina (T3). I farmaci a base di questi ormoni oggi si ottengono per sintesi chimica: essi garantiscono un perfetto dosaggio e riproducibilità dei medicinali che li contengono.
Eutirox e Levotiroxina sodica TeVA contengono lo stesso principio attivo Levotiroxina (T4) allo stesso identico dosaggio, mentre, come spesso accade nei medicinali equivalenti, differiscono per tipologia e quantità degli eccipienti: la compressa di eutirox contiene anche lattosio, contrariamente alla specialità Teva.
Il prezzo del medicinale equivalente è inferiore a norma di Legge a quello del medicinale originator di marca: per il maggior costo di Eutirox è richiesta all’assistito la così detta “quota aggiunta”, che si somma al pagamento del ticket, se dovuto.
Le Circolari AIFA su LEVOTIROXINA
I
l caso segnalato all’ASL Bergamo non è certamente un caso isolato.
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in data 15 novembre 2013, aveva emesso un comunicato sulla necessità di controllare i valori di tireotropina (TSh) e di tiroxina libera (FT4) dopo 4-6 settimane dalla sostituzione di un medicinale contenente levotiroxina con un altro di diverso marchio di produzione.
L’anno dopo, in data 2 settembre 2014, AIFA ha ricevuto dal Ministero della Salute una nota dell’associazione Federanziani, di Federfarma e FIMMG sulla difficoltà di gestire adeguatamente i controlli.
Il 23 ottobre 2014, la Commissione TecnicoScientifica di AIFA ha convocato le aziende produttrici di questi farmaci per concordare una soluzione in merito. Durante l’incontro si è convenuto che:
– la prima prescrizione può essere di un medicinale equivalente, con un costo agevole per il SSN, senza rischio di confronto di efficacia rispetto ad un precedente medicinale e in piena sicurezza per il paziente; tuttavia, per le successive prescrizioni, si raccomanda la non sostituibilità del prodotto.
– la legge consente al medico di evidenziare la non sostituibilità del farmaco originator di maggior costo e le Regioni possono decidere di non far pagare al cittadino la “quota aggiunta”. In Lombardia la quota aggiunta si deve pagare.
In seguito a ciò, l’AIFA ha raccomandato ai medici prescrittori di evitare la sostituzione di un farmaco a base di Levotiroxina con un altro equivalente, in corso di terapia.
Il caso della Levotiroxina, però, non è isolato. Sono state rilevate situazioni analoghe passando dal farmaco originatore di marca all’equivalente di:
. Levetiracetam (Precisazioni AIFA 17 settembre 2012)
– Tacrolimus (Nota AIFA 22 novembre 2011) Ciclosporina (Comunicazione AIFA 24 aprile 2015)
– Nifedipina (Alcuni medicinali a base di Nifedipina non sono sostituibili con Adalat Crono, Nifedipina DOC e Nifedipina Mylan Generics).
– Topiramato (Precisazioni AIFA 17 settembre 2012).
Conclusioni
La scelta di un medicinale equivalente comporta un beneficio economico per il SSN, assicurando l’efficacia della terapia e la sicurezza per il paziente. Tuttavia per farmaci particolarmente attivi, come quelli sopra nominati, la sostituzione con il medicinale equivalente in corso di terapia è sconsigliato, in quanto l’operazione di ricalibrazione individuale é difficile e può indurre rischi per la salute del paziente.
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NOTA
Il produttore di un medicinale equivalente è dispensato, salvo casi particolari, dal presentare studi di efficacia e sicurezza in quanto la molecola è già nota. Deve invece produrre dati che dimostrino la qualità e la bioequivalenza con il medicinale di riferimento o di marca.
In base alla normativa attuale provare la bioequivalenza significa dimostrare l’equivalenza terapeutica e che il metodo più efficiente per garantirla è accertare che la performance della forma farmaceutica risponde a certi requisiti. Di regola, si ricorre allo studio farmacocinetico di bioequivalenza. Il quesito scientifico non riguarda l’efficacia della molecola (già ben nota, e che si dà per scontata), ma la performance farmaceutica della specifica formulazione del farmaco equivalente.
Nel farmaco equivalente il principio attivo è lo stesso, ma differiscono gli eccipienti, il quesito scientifico riguarda soprattutto gli aspetti farmaceutici e farmacocinetici: i parametri farmacocinetici che vengono studiati sono in particolare l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche (AUC), la concentrazione di picco (Cmax). I due parametri devono essere sovrapponibili per il prodotto equivalente e di marca, con un margine di tolleranza del 20%. Due formulazioni sono definite bioequivalenti se si può determinare che la differenza tra le loro biodisponibilità rientri in un intervallo predefinito come “intervallo accettabile” di bioequivalenza, fissato nell’intervallo 0,80-1,25 convenzionalmente ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica. Il livello di confidenza è generalmente fissato al 90%; se i limiti di confidenza cadono al di fuori dall’intervallo prestabilito il prodotto non viene considerato bioequivalente. In alcuni casi, viene considerato anche il tempo (Tmax) in cui viene raggiunta Cmax.
Classi di medicinali da considerare con “narrow therapeutic index” ed intervalli di accettabilità
Una lacuna nelle Linea Guida EMA riguarda la mancata definizione dei singoli farmaci e/o delle classi di farmaci a ristretto indice terapeutico [“It is not possible to define a set of criteria to categorize drugs as narrow therapeutic index drugs (NTID) and it must be decided case by case if an active substance is an NTID]. Per questi farmaci, piccole variazioni di biodisponibilità tra il medicinale originale di marca ed il generico possono comportare sensibili variazioni di efficacia e sicurezza.
Se da un lato è comprensibile che la linea guida non scenda nel dettaglio delle singole molecole o classi di farmaci, tuttavia non si può ignorare che la mancanza di indicazioni specifiche ha portato le aziende ad impostare e condurre studi di BE (BioEquivalenza) in modo non corretto che, alla verifica in fase di registrazione, hanno causato non poche discussioni e conseguenti ritardi autorizzativi.
Le discussioni tenute in vari ambiti europei hanno portato ad alcuni pareri su diverse molecole per le quali il restringimento del margine di variabilità è specificamente indicato da pronunciamenti di gruppi di lavoro dell’EMA: ci riferiamo in particolare al caso di alcuni immunosoppressori come la ciclosporina, il tacrolimus ed il micofenolato mofetile.
Pertanto, come proposta operativa, riteniamo opportuno un allineamento alle prese di posizione che ci sono già state sull’argomento da parte di alcune agenzie regolatorie come quelle danese, che, ai fini della sostituibilità, ritiene necessario un margine ristretto (90-111% per AUC e Cmax) per le seguenti categorie di farmaci: immunosoppressori, antiepilettici (escluse le benzodiazepine), antiaritmici, antidepressivi triciclici ed inoltre aminofillina/teofillina e warfarin. Quanto alle altre agenzie, sia quella canadese sia l’FDA affrontano la problematica dei NTID, ma al momento non è possibile stilare un elenco condiviso di NTID con i relativi intervalli di accettabilità.
Da SIF (Società Italiana di Farmacologia) – Position Paper “Farmaci Equivalenti” 2010
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Il decreto legislativo 219/2006 prevede per la registrazione di un equivalente una procedura semplificata. L’articolo 10 dispone che il richiedente (azienda farmaceutica) non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale è un medicinale equivalente di un medicinale di riferimento che è autorizzato o che è stato autorizzato da almeno otto anni in Italia o nella Comunità europea. Abbiamo visto che nel dossier di un equivalente la documentazione relativa alla sicurezza è sostituita da una relazione sulla letteratura scientifica pubblicata per il medicinale di riferimento. Per quanto riguarda l’efficacia la documentazione è costituita invece da uno studio di bioequivalenza.
